Harry Potter: Vzestup smrtijedů zachycuje hrůzy a nesnáze Harryho Pottera, Rona Weasleyho a Hermiony Grangerové, kterým čelí během pátého roku studia v Bradavicích, kdy se snaží přesvědčit kouzelnický svět o Voldemortově návratu.

Ve hře Harry Potter: Vzestup smrtijedů musí každý hráč sestavit týy čarodějů a kouzelníků z Fénixova řádu, Brumbálovy armády a Bradavic, aby bojovali proti rostoucí hrozbě Temného pána. Hráči, kteří začínají s Harrym Potterem nebo Hermionou Grangerovou zastupujícími Brumbálovu armádu, Minervou McGonagallovou nebo Albusem Brumbálem z Bradavic nebo Nymphadorou Tonksovou a Siriusem Blackem z Fénixova řádu, budou moci pro svou věc získat řadu postav z 5. ročníku, jako jsou Ginny Weasleyová, Lenka Láskorádová, Alastor Moody, paní Norrisová, Severus Snape a Rubeus Hagrid. Společné armády a hráči pak musí spolupracovat, aby zastavili šíření temného vlivu v celém kouzelnickém světě.

Hráči musí bojovat s temnými čaroději Peterem Pettigrewem, Bellatrix Lestrangeovou, Luciusem Malfoyem a dalšími, kteří nesou temné znamení, o kontrolu nad klíčovými místy kouzelnického světa, včetně Ministerstva kouzel, Příčné ulice a vesnice Prasinky. Aby byli hráči úspěšní, musí porazit Voldemortovy Smrtijedy a nakonec porazit Vy-víte-koho dříve, než zkorumpují a ovládnou kouzelnický svět.